适用范围

• 针对新生儿基因筛查阳性的高风险新生儿，涵盖遗传代谢性疾病、血液系统遗传病、免疫缺陷疾病、神经肌肉系统遗传病、遗传性肾病、遗传性耳聋及遗传性眼病等儿童期起病的遗传病

总体原则

诊断相关原则

确诊原则

符合以下任一条件可确诊

• 特异性生化指标、物理学或影像学检查结果异常，与筛查提示疾病相符
• 常染色体隐性遗传病检出2个及以上变异，家系验证呈反式排列且为已知致病变异
• 完全外显的常染色体显性遗传病，检出变异来源于有表型的父母，或为已知新发致病性变异
• 完全外显的X连锁遗传病，男性受检者变异来源于有表型的母系家族成员，或为致病性明确的新发变异
• 线粒体遗传病，检出变异来源于有表型的母系家族成员
• 染色体数目异常，外周血细胞染色体核型分析结果与筛查结果一致
• 迟发性疾病随访中出现符合上述异常检查结果的情况
• 氨基糖苷类药物诱导性耳聋基因筛查阳性，提示受检者及母系家族成员对该类药物高度敏感

排除原则

符合以下任一条件可判定为发病低风险

• 常染色体隐性遗传病检出的2个及以上变异经家系验证呈顺式排列
• 非晚发型且完全外显的常染色体显性遗传病，检出变异来源于无表型且非嵌合体的父母
• 非晚发且完全外显的X连锁遗传病，经家系验证存在非嵌合体、无表型的成年男性半合子
• 染色体数目异常者，外周血核型分析结果未见异常
• 新生儿或婴儿期起病的疾病，临床表现、特异性生化、物理及影像学检查结果均无异常

疑似患者判断原则

晚发型疾病婴儿期相关检查正常或疾病缺乏特异性检查手段，符合以下任一条件可判定为疑似患者

• 常染色体隐性遗传病检出2个及以上变异，家系验证呈反式排列，包含未报道的变异
• 常染色体显性或X连锁遗传病，检出变异为新发且未见报道
• 存在不完全外显报道的显性遗传病，变异遗传自无表型的父母
• 线粒体遗传病，缺乏明确母系家族史
• X连锁遗传病，家族中男性未携带该变异
• 基因筛查为新发变异，未被召回者

召回后评估

• 需进行变异的家系验证
• 根据筛查疾病特点进行全面病史询问、体格检查、相关实验室检测、物理学和/或影像学检查
• 诊断需综合基因遗传方式、临床表现、家族史及各项检查结果全面分析，疑难病例需多学科会诊

随访原则

• 随访对象为疑似患者，需根据病种长期临床观察，定期行特异性生化、物理或影像学检查，必要时检测携带者父母的特异性生化水平辅助诊断，直至明确或排除诊断
• 随访期限根据疾病发病年龄确定，婴幼儿期起病的疾病疑似患者随访1~5年，晚发型疾病可延长随访时间

多学科诊疗原则

• 组建跨学科诊疗团队，核心科室包括新生儿疾病筛查中心、儿童内分泌遗传代谢科、新生儿科、重症医学科、神经科、血液科、免疫科、呼吸科、心血管科、消化科、眼科、耳鼻喉科、营养科、儿童保健科、康复科、医学遗传科、临床药学、影像科等
• 为罕见、危重及疑难病例提供个体化诊疗、随访策略及转诊通道，易引发代谢危象的疾病需具备快速响应能力
• 新生儿疾病筛查中心负责患者转诊、疑似患者跟踪随访的组织协调

家属意愿及隐私保护原则

• 做好家属安抚、沟通解释工作，提供专业遗传咨询，在尊重监护人意愿的基础上推进诊断、治疗及随访
• 严格保护患者及其家属的个人信息和隐私

常见遗传病诊疗示例

遗传代谢性疾病

• 需同步结合新生儿生化筛查结果综合分析，召回后行相应生化、生物标志物检测明确诊断
• 通用推荐
  • 生化检测存在假阴性的疾病（如甲基丙二酸血症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等）或有迟发型基因型的疾病，基因筛查检出已知致病变异且符合家系共分离，即使生化特异标志物无异常仍可确诊
  • 婴儿期即出现生化标志物异常且无晚发型的疾病（如苯丙氨酸羟化酶缺乏症、原发性肉碱缺乏症等），新生儿基因筛查阳性但婴儿期生化特异标志物正常可排除疾病

高苯丙氨酸血症

• 由PAH、PTS、QDPR等基因变异导致，常染色体隐性遗传，新生儿期多无明显症状
• 确诊：对应基因2处变异家系验证为反式，血苯丙氨酸≥120μmol/L且苯丙氨酸/酪氨酸≥2.0
• 排除：基因2处变异家系验证为顺式；或变异为反式但包含未报道变异，对应生化、酶学等检查结果正常
• 疑似：基因2处变异为反式，血苯丙氨酸增高但苯丙氨酸/酪氨酸比值正常，或苯丙氨酸正常偏高但比值≥2
• 随访：定期监测血苯丙氨酸浓度及生长发育情况，PTS基因阳性者加测尿蝶呤谱，QDPR基因阳性者加测尿蝶呤谱和血二氢蝶啶还原酶活性，随访时间不超过1年

甲基丙二酸血症

• 多为常染色体隐性遗传，仅HCFC1基因相关类型为X连锁遗传
• 确诊：对应基因2处变异家系验证为反式，血C3/C2增高，伴尿甲基丙二酸增高，单纯型血同型半胱氨酸正常，合并型血同型半胱氨酸增高；或检出已知轻型致病变异，即使生化无异常也可确诊
• 排除：基因2处变异家系验证为顺式
• 疑似：基因2处变异为反式但包含未报道变异，当前生化指标正常
• 随访：定期监测血氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸及血同型半胱氨酸水平，出现异常即可确诊

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症

• 由OTC基因变异导致，X连锁不完全显性遗传，女性杂合子也有发病风险
• 确诊：OTC基因存在变异或外显子缺失，血瓜氨酸降低伴或不伴尿乳清酸/尿嘧啶增高；或检出已知致病变异，即使血瓜氨酸正常也可确诊；或变异来源于有表型的家族成员
• 排除：变异既往未见报道，且家族中存在无表型的成年男性半合子
• 疑似：变异既往未见报道，家族中男性未携带该变异，当前生化检测结果正常
• 随访：定期监测血氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸、血氨，出现异常即可确诊

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

• 由ETFA、ETFB、ETFDH基因变异导致，常染色体隐性遗传，新生儿期生化筛查可能出现假阴性
• 确诊：对应基因2处变异家系验证为反式，血短链、中链和长链酰基肉碱不同程度增高；或检出已知迟发型致病变异，即使血酰基肉碱水平正常也可确诊
• 排除：基因2处变异家系验证为顺式
• 疑似：基因2处变异为反式但包含未报道变异，血酰基肉碱水平正常
• 随访：定期监测血酰基肉碱谱、肌酸激酶、肝功能、血糖、血氨和尿有机酸，感染、应激状态下需加强监测，出现异常或相关临床表现即可确诊

溶酶体贮积病

• 概述
  • 多为常染色体隐性遗传，少数为X连锁遗传
  • 部分地区已开展6种疾病新生儿生化筛查，可结合结果诊断或排除
  • 通用推荐意见：基因筛查阳性者完善家系验证后，行溶酶体酶活性及生物标志物检测，酶活性显著降低即可诊断，生物标志物有助于判断分型
• 法布雷病
  • 发病特点：GLA基因变异导致的X连锁遗传病，新生儿期无特异表现，儿童青少年期起病，男性多见
  • 确诊标准
    • 男性GLA基因检出变异，α-半乳糖苷酶A活性降低/缺乏，可伴Lyso-GL-3水平增高
    • 女性GLA基因检出1或2处变异，α-半乳糖苷酶A活性降低，可合并Lyso-GL-3升高
    • 男性检出已知迟发型致病变异，即使α-半乳糖苷酶A活性轻度降低、Lyso-GL-3正常也可确诊
    • 男性GLA基因检出变异，家系验证存在有表型的母系家族成员
  • 排除标准
    • 男性GLA基因检出变异，α-半乳糖苷酶A活性正常
    • 男性GLA基因检出变异，母系家族存在无表型成年男性半合子且酶活性正常
    • 女性GLA基因检出变异，酶活性正常
  • 疑似标准：基因检出未报道变异、无有表型母系家族成员，酶活性临界、Lyso-GL-3正常
  • 随访要求：定期监测血Lyso-GL-3，评估周围神经、肾脏、心脏功能
• 尼曼匹克病A/B型
  • 发病特点：SMPD1基因变异导致的常染色体隐性遗传病，A型多为重型，新生儿期可出现水肿、肝脾肿大等；B型发病晚，新生儿期无特异表现
  • 确诊标准：SMPD1基因两处变异经家系验证为反式，血酸性鞘磷脂酶活性降低；血浆溶血鞘磷脂增高提示重型
  • 排除标准
    • SMPD1基因两处变异经家系验证为顺式
    • 两处变异为反式但酸性鞘磷脂酶活性正常
  • 疑似标准：两处变异为反式但包含未报道变异，酶活性轻度降低、无典型临床表现
  • 随访要求：定期监测生物标志物，观察有无肝脾肿大、发育迟滞、肌张力障碍等
• 糖原累积病Ⅱ型
  • 发病特点：GAA基因变异导致的常染色体隐性遗传病
  • 确诊标准：GAA基因两处变异经家系验证为反式，血酸性α-葡糖苷酶活性明显降低；检出已知晚发型变异即使无临床表现也可确诊
  • 排除标准
    • GAA基因两处变异经家系验证为顺式
    • 两处变异为反式但GAA酶活性正常
    • 检出假性缺陷变异可排除
  • 疑似标准：两处变异为反式且包含未报道变异，酶活性轻度降低、暂无临床表现
  • 随访要求：定期观察肌力、运动发育、血清肌酸激酶、心脏超声、肌电图，出现异常可确诊

其他代谢相关遗传病

糖原累积病（非Ⅱ型）

• 发病特点：先天性酶缺陷导致的糖原代谢障碍病，12种致病基因，PHKA2基因为X连锁遗传，其余为常染色体隐性遗传
• 确诊标准
  • 相关基因两处变异经家系验证为反式，且为已知致病变异
  • 两处变异为反式，出现异常生化结果或/和典型临床表现
• 排除标准：相关基因两处变异经家系验证为顺式
• 疑似标准：两处变异为反式且包含未报道变异，当前生化正常、无临床表现
• 随访要求：定期随访生化、临床表现、影像学检查，监测病情变化

肝豆状核变性

• 发病特点：ATP7B基因变异导致的常染色体隐性遗传病，新生儿期无表现，儿童期起病，早期表现为转氨酶增高
• 确诊标准
  • ATP7B基因两处变异经家系验证为反式，且为已知致病变异
  • 两处变异为反式，1岁以上儿童血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增高，伴或不伴肝功能损害
• 排除标准：ATP7B基因两处变异经家系验证为顺式
• 疑似标准：两处变异为反式但包含未报道变异，婴儿期血清铜蓝蛋白轻度降低或正常
• 随访要求：定期监测铜蓝蛋白、24小时尿铜、铜氧化酶及肝功能，指标正常可排除
• 推荐意见：基因筛查确诊或疑似患者，建议1岁后行铜代谢指标和肝功能检测

X连锁低磷性佝偻病

• 发病特点：PHEX基因变异导致的X连锁显性遗传病，新生儿期无特异表现，6~12月龄开始出现下肢畸形、生长迟缓、低磷血症
• 确诊标准
  • PHEX基因检出变异，血磷水平低、碱性磷酸酶升高
  • PHEX基因检出已知致病变异
  • PHEX基因检出变异，父亲或母亲有表型
• 排除标准
  • 检出未报道变异，来源于无表型父母
  • 检出未报道新发变异，生化及影像学结果正常

家族性高胆固醇血症

• 发病特点：致病基因包括LDLR、APOB等，多为常染色体（共）显性遗传，纯合子完全外显，杂合子为年龄依赖性不完全外显
• 确诊标准
  • LDLR基因检出变异，经家系验证遗传自有表型父母
  • LDLR基因检出已知致病变异
  • LDLR基因检出变异，血清LDL-C增高，伴或不伴总胆固醇增高
• 排除标准：LDLR基因变异经家系验证遗传自无表型父母
• 疑似标准：检出未报道新发变异，当前血清LDL-C正常
• 随访要求：定期监测血清LDL-C及总胆固醇水平，降低心血管事件风险
• 推荐意见：疑似患者需详细询问家族史，家系验证时参考父母空腹血清LDL-C水平辅助诊断

血液系统遗传病

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

• 发病特点：G6PD基因变异导致，呈X连锁不完全显性遗传
• 确诊标准：G6PD基因检出变异，血G6PD酶活性低于实验室切值或G6PD/6PGD比值≤1.0
• 排除标准：G6PD基因检出变异，酶活性高于切值或G6PD/6PGD比值>1.0，男性可排除，女性为携带者

地中海贫血

• 概述：珠蛋白基因缺陷导致的遗传性溶血性贫血，静止型和轻型对生长发育影响小
• α地中海贫血（轻型及中间型）
  • 轻型确诊：HBA1、HBA2基因检出2个缺失、1个缺失合并1个点突变或2个点突变，伴或不伴轻度贫血，平均红细胞体积/平均红细胞血红蛋白含量偏低，血红蛋白电泳HbA2正常或偏低
  • 中间型确诊：HBA1、HBA2基因检出3个缺失，或2个缺失合并1个点突变经家系验证为反式，伴小细胞低色素性贫血或HbA2<2.5%，可伴HbH带
  • 特殊情况：贫血程度与基因型不符时，需考虑修饰基因或合并HBB基因变异，进一步检测并随访
• β地中海贫血（中间型及重型）
  • 确诊标准：HBB基因检出2处变异经家系验证为反式，伴小细胞低色素性贫血，或血红蛋白电泳HbA2正常/增高、HbF>40%，可伴异常血红蛋白条带；特定合并基因变异可减轻或加重表型
  • 排除标准：2处变异经家系验证为顺式；随访至3月龄血常规无小细胞低色素性贫血
• 推荐意见：疑似患者需结合血常规、血红蛋白电泳及家族史综合判断，基因型与表型不符时可进一步检测假基因、调控位点和修饰基因等

免疫缺陷疾病（以重症联合免疫缺陷为例）

• 概述：编码T、B细胞发育过程的基因变异导致，遗传方式多样，患儿出生时多无症状，3~6月龄起病，表现为反复感染、发热、生长发育缓慢等
• 评估要点：筛查阳性患儿需采集家族史，观察临床表现，结合TREC水平、淋巴细胞绝对计数、淋巴细胞亚群免疫表型、血清免疫球蛋白水平判断

常染色体隐性遗传SCID

• 确诊标准：相关基因之一检出两处变异经家系验证为反式，TREC降低、T细胞降低，伴或不伴血清免疫球蛋白降低；T细胞总数正常时需排查胎盘母体移植，特定基因变异需结合特殊检测辅助诊断
• 排除标准：相关基因两处变异经家系验证为顺式
• 疑似标准：两处变异为反式，相关免疫学指标正常
• 随访要求：定期随访相关指标，观察有无反复感染病史，出现异常即可确诊治疗

常染色体显性遗传SCID

• 发病特点：RAC2基因变异导致，不完全外显，表型异质性大，重型新生儿期至婴儿早期起病，轻症可晚至青春期发病
• 诊断原则：基因检出1处变异，结合家族史、相关指标及临床表现综合判断，指标异常即可确诊；指标无异常需随访至青春期，出现异常即可确诊治疗

X连锁SCID

• 发病特点：IL-2RG基因变异导致的X连锁隐性遗传病，典型患儿3~6月龄出现严重感染，非典型病例起病晚
• 确诊标准：男性IL-2RG基因检出1处变异，相关指标异常或母系家族存在有表型患者；检出特定变异即使TREC正常也可诊断
• 排除标准：男性IL-2RG基因检出1处变异，相关指标正常且母系家系存在无表型成年男性半合子

神经肌肉系统遗传病

脊髓性肌萎缩症（SMA）

• 疾病概述：常染色体隐性遗传，新生儿筛查仅针对SMN1基因第7外显子纯合缺失，表型严重程度与SMN2基因拷贝数相关
• 确诊方法：筛查阳性者采用MLPA、ddPCR、荧光定量PCR定量分析SMN1、SMN2基因拷贝数
• 确诊标准
  • SMN1基因第7外显子纯合缺失
  • SMN1基因第7外显子杂合缺失伴四肢松软、吸吮无力、腱反射减弱/消失等临床症状，且微小变异检测阳性
• 排除标准：SMN1基因第7外显子杂合缺失，无临床症状
• 推荐意见：SMN1基因筛查阳性者立即召回做确诊实验，定量分析两个基因拷贝数指导临床

杜氏/贝克型肌营养不良（DMD/BMD）

• 疾病概述：X连锁隐性遗传，DMD基因变异所致，阅读框改变表现为DMD，未改变表现为BMD，特征为进行性肌无力、肌萎缩
• 确诊标准：男性DMD基因检测到1处变异，伴血肌酸激酶升高或母系家族有表型患者
• 排除标准
  • 男性DMD基因1处变异致阅读框改变，血肌酸激酶正常
  • 男性DMD基因1处变异，母系家族存在无表型成年男性半合子

泌尿系统遗传病（Alport综合征）

• 疾病概述：以血尿、感音神经性耳聋、眼部异常、进行性肾功能减退为特征，COL4A5基因变异所致为X连锁遗传，男性半合子儿童早期即出现症状，女性杂合子外显率随年龄增长升至约85%
• 确诊标准
  • 检测到COL4A5基因1处变异，伴血尿、蛋白尿、感音神经性听力损失或眼部表现
  • 男性检测到COL4A5基因已知致病变异
  • 男性COL4A5基因变异来源于有表型的母系家系成员
• 排除标准：COL4A5基因变异既往未报道，家族中存在无表型成年男性半合子
• 疑似标准：COL4A5基因变异既往未报道，家族中男性未携带该变异，当前生化检测正常
• 随访要求：定期随访尿常规、肾功能；5岁后做听力评估，听力筛查未通或语言发育迟缓者早期评估；青春期评估眼晶状体，视力异常者早期评估，必要时做肾脏病理检查
• 注意事项：筛查方法存在局限，高通量测序阴性不能排除疑似病例，必要时行CNVs检测、MLPA、不同组织cDNA测序进一步确诊

遗传性耳聋

• 概述：遗传方式多样，需结合物理听力筛查结果综合判断
• 常规处理：基因筛查阳性者3月龄行听性脑干反应、耳声发射、声导抗测试
• 推荐意见：除药物易感性耳聋外，筛查阳性者3月龄行诊断性听力测试，疑似高危儿规范接受听力保健

GJB2、SLC26A4基因相关常染色体隐性遗传性耳聋

• 确诊标准
  • 两个基因之一检测到两处反式变异，听力测试异常
  • SLC26A4基因纯合/复合杂合变异，伴前庭导水管扩大
• 排除标准：基因检测到两处变异，经家系验证为顺式
• 疑似标准：基因检测到两处反式变异，目前听力测试正常
• 随访要求：3岁前在6、12、24、36月龄做听力测试，3~6岁每年测试，GJB2基因c.109G>A纯合变异者需关注迟发性听力损失

GJB3基因相关常染色体显性遗传性耳聋

• 疾病特点：多为进行性、迟发性高频语后聋，新生儿期多无听力损失
• 确诊标准：检出GJB3基因已知致病变异即可确诊
• 特殊情况：c.538C>T变异者表型多正常，听力初筛通过者纳入常规儿童保健

药物易感性耳聋

• 处理原则：检出线粒体12S rRNA基因m.1494C>T或m.1555A>G变异者，本人及母系家族成员终身禁用氨基糖甙类药物，母系成员需行基因检测确诊

眼遗传病（视网膜母细胞瘤RB）

• 疾病概述：儿童最常见原发性眼内恶性肿瘤，95%发生于5岁前，遗传型为RB1基因变异所致，常染色体显性遗传，外显率约90%，多双侧发病
• 确诊标准
  • RB1基因检测到1处变异，伴眼底筛查异常
  • RB1基因检测到已知致病变异
  • RB1基因变异遗传自有表型的父母
• 排除标准：RB1基因检测到变异，眼底筛查正常，变异遗传自无表型父母
• 疑似标准：RB1基因检测到未报道的新发变异，目前眼底检查正常
• 随访要求：3岁前每36个月随访眼底，3岁后每612个月随访至5岁
• 推荐意见：RB1基因筛查结果需结合眼病筛查判断，疑似患儿随访眼底至5岁

遗传咨询

• 咨询对象：新生儿监护人
• 咨询内容
  • 筛查结果解读、疾病诊断、预后评估、医疗决策指导、家庭护理、再生育指导
  • 筛查阴性者建议定期儿童保健
  • 筛查阳性者结合结果和家族史解释临床意义，指导新生儿及家属进一步检查，为确诊者制定诊疗随访计划，跟踪疑似患儿
  • 评估再发风险，介绍治疗进展、预防措施，提供医疗和社会资源
• 咨询原则：遵循自愿、平等、非指导性原则，符合医学伦理，保护隐私，提供信息支持与教育

筛查局限性

• 筛查范围局限：仅针对部分基因的致病/疑似致病变异，无统一筛查范围
• 技术局限：NGS技术对特殊区域易误读产生假阳性，对深部内含子、低比例嵌合等变异敏感性不足易漏检产生假阴性
• 解读局限：部分变异因证据不足被判定为意义未明变异，未纳入报告
• 处理建议：筛查结果与其他检测或临床表现不符者需复核，采用其他检测方法诊断，必要时重新分析数据；所有未确诊/排除的新生儿仍需纳入常规儿童保健，定期监测生长发育

结语

本共识明确新生儿基因筛查阳性者的确诊、排除及随访标准，规范相关管理，为早期诊断提供依据，助力实现遗传性疾病早发现、早诊断、早干预，提升儿童健康水平